Endothelin und Stickstoffmonoxid

Früher nahm man an, dass die Durchblutung vorwiegend durch das autonome Nervensystem reguliert werde. In den 70iger Jahren wurde erkannt, dass die vaskulären Endothelzellen die Regulation entscheidend mit beeinflussen. In den frühen 80iger Jahren hat dann die Forschungsgruppe von Flammer die Rolle dieser Endothelzellen für die Regulation der Augendurchblutung untersucht und u.a. die grosse Bedeutung von NO (Stickstoffmonoxid) und von ET (Endothelin) beschrieben. Das ist besonders interessant, weil die Blutgefässe der Netzhaut und der Papille nicht autonom innerviert sind.
Nitric Oxide and Endothelin-1 ore Important Regulators of Human Ophthalmic Artery Häfliger et al. haben beschrieben, dass die menschliche Arteria ophthalmica durch lokales, in den vaskulären Endothelzellen gebildete Stickstoffmonixid (ein Vaso-Dilatator) und Endothelin (ein Vaso-Konstriktor) reguliert wird. Damit haben sie gezeigt, dass physiologischerweise die Blutversorgung der Augen auf allen Ebenen, also auch bereits bei den zuführenden Gefässen, reguliert wird. Damit ist auch die Möglichkeit oder das Risiko einer pathologischen vaskulären Fehlregulation gegeben, insbesondere bei Prozessen, welche die vaskulären Endothelzellen involvieren.
Heterogeneity of Endothelium-Dependent Regulation in Ophthalmic and Ciliary Arteries Häfliger et al. haben gezeigt, dass zwar alle okulären Blutgefässe qualitativ gleich durch vasoaktive Substanzen aus den vaskulären Endothelzellen reguliert werden, dass das Ausmass dieser Regulation aber heterogen ist. Je kleiner die Gefässe, umso grösser ist der Einfluss dieser vasoaktiven Substanzen auf den vaskulären Tonus. Das erklärt dann auch, warum sich eine vaskuläre Dysregulation in gewissen Gefässen stärker manifestiert als in anderen.
Local Anesthetic Drugs Reduce Endothelium-Dependent Relaxations of Porcine Ciliary Arteries Die Regulation der Durchblutung durch die vaskulären Endothelzellen erklärt nicht nur pathologische Prozesse, wie z.B. die vaskuläre Dysregulation, sondern auch gewisse Medikamenten-Effekte. Schon lange wurde vermutet, dass eine retrobulbäre Anästhesie die Augendurchblutung vorübergehend reduziert und damit bei Glaukom-Operationen schädigend sein kann. Während das früher durch mechanische Kompression der Gefässe in der Orbita erklärt wurde, haben Meyer al. gezeigt, dass Lokalanästhetikadie Bildung von Stickstoffmonoxid hemmt und so eine Vasokonstriktion bewirkt.
Endothelium-Dependent Regulation of the Ophthalmic Microcirculation in the Perfused Porcine Eye: Role of Nitric Oxide and Endothelins Die ersten Erkenntnisse über die Regulation der Augendurchblutung durch die vaskulären Endothelzellen stammen von Studien an isolierten Blutgefässen von Tieren und Menschen. Meyer et al. haben ganze Augen von geschlachteten Schweinen isoliert und perfundiert. Damit konnten sie die Regulation der Durchblutung eines Organes als Ganzes untersuchen. Sie haben bestätigt, dass sich die Erkenntnisse über die Rolle der vaskulären Endothelzellen, gewonnen an einzelnen Blutgefässen, auf das ganze Organ Auge übertragen lassen.
Endothelium-dependent Vasoactive Modulation in the Ophthalmic Circulation In den 90iger Jahren wurde dann klar, dass nebst den beiden Hauptplayern der endothelialen Regulation, nämlich Endothelin und Stickstoffmonoxid, noch viele andere, von den Endothelzellen gebildeten Faktoren ebenfalls mitspielen, z.B. Prostaglandine. Die Gruppe Flammer hat dies systematisch für die Durchblutung des Auges untersucht. Wir zeigen hier eine Übersicht über die Regulation der Augendurchblutung durch vaskuläre Endothelzellen von Häfliger et al..
L-NAME- and  U 46619-induced contractions in isolated porcine ciliary arteries versus vortex veins Lange galt die Ansicht, dass die lokale Durchblutung durch Arterien und Arteriolen reguliert werde und die Venen dabei nur eine passive Rolle spielen. Pellanda et al. haben gezeigt, dass die Vortex-Vene ebenso sehr durch die endothelialen Faktoren reguliert wird wie z.B. Ziliar-Arterien. Diese Erkenntnis war später eine der Grundlagen für die Theorie von Flammer über die Regulation des retinalen Venendruckes und der Entstehung von retinalen Venenverschlüssen, aber auch für die von Prünte und Flammer beschriebene Fehlregulation der Venen in der Choroidea von Patienten mit einer zentral-serösen-Chorioretinopathie.
Increased plasma endothelin-1 levels in patients with progressive open angle glaucoma Emre et al. haben gezeigt, dass der Plasma-Spiegel von Endothelin-1 bei Glaukom-Patienten, welche trotz normalem oder normalisiertem Augendruck einen progredienten Gesichtsfeldverlust erleiden, signifikant erhöht war. Auch wenn damals die genaue Rolle von Endothelin beim Glaukom noch nicht geklärt war, zeigte sich eindeutig, dass a) die Durchblutung in der Pathogenese des Glaukom-Schadens eine Rolle spielt und b), dass die vaskulären Aspekte nicht einfach bei allen Glaukom-Patienten gleich sind.
Inverse correlation between endothelin-1- induced peripheral microvascular vasoconstriction and blood pressure in glaucoma patients Die vaskuläre Antwort auf Endothelin hängt nicht nur von der Endothelin-Konzentration ab, sondern auch von der Endothelin-Empfindlichkeit. Diese Empfindlichkeit ist lokal verschieden und variiert über die Zeit. Gass et al. haben gezeigt, dass bei Glaukom-Patienten die Endothelin-Empfindlichkeit mit abnehmendem Blutdruck grösser wird. Diese inverse Relation zwischen Endothelin-Empfindlichkeit und Blutdruck ist wichtig, wenn wir die Rolle des Blutdruckes bei der Entstehung des Glaukom-Schadens verstehen wollen.
Increased Endothelin-1 Plasma Levels in Giant Cell Arteritis: A Report onFour Patients Patienten mit einer anterioren-ischämischen-Optikusneuropathie (AION) entwickeln nach dem akuten Ereignis nicht eine glaukomatöse, sondern eine blande Papillen-Atrophie. Flammer und Mitarbeiter hatten gezeigt, dass Patienten mit einer Riesenzell-Arteriitis hier eine Ausnahme bilden. Später hat die gleiche Gruppe gezeigt, dass Patienten mit einer solchen Riesenzell-Arteriitis einen erheblichen passageren Anstieg des Endothelin-Spiegels im Blut haben, was die Ähnlichkeit zum Glaukom erklärt.
Nutric Oxide and Endotbelin in the Pathogenesis of Glaucoma Die Gruppe von Flammer hatte jährlich, während seiner ganzen Amtszeit, das «Glaucoma-Meeting Basel» organisiert und anschliessend jeweils die meisten Vorträge in Buchform publiziert. Ein Beispiel ist das 1998 erschienene Buch über «Nitric oxide and Entothelin in the Pathogenesis of Glaucoma», herausgegeben von Haefliger und Flammer. Es fasst den damaligen Wissensstand über die Rolle dieser zwei wichtigen Moleküle für das Glaukom zusammen.